Nicotine voor Long COVID:

Samenvatting

De COVID-19 pandemie, die wereldwijd miljoenen levens heeft gekost, wordt nu gevolgd door een golf van chronische aandoeningen, vaak aangeduid als Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 (PASC) of Long COVID. Momenteel is er geen bewezen behandeling voor Long COVID, wat zowel patiënten als onderzoekers ertoe aanzet om mogelijke therapeutische opties te verkennen.

Deze retrospectieve evaluatie heeft als doel de effectiviteit van nicotine als mogelijke behandeling voor Long COVID-symptomen te evalueren bij 52 patiënten die in onze gespecialiseerde kliniek werden behandeld. Symptomen werden beoordeeld met behulp van de Patient Rated Global Impression of Change (PGIC)-schaal. De resultaten toonden aan dat 56% van de patiënten binnen een week na aanvang van de nicotinetherapie aanzienlijke verbeteringen rapporteerde, met minimale bijwerkingen. Deze bevindingen suggereren dat nicotine een mogelijke behandeling voor Long COVID kan zijn, hoewel verder onderzoek nodig is.

Inleiding

De COVID-19-pandemie heeft geleid tot ongekende wereldwijde gezondheidsuitdagingen. Terwijl de acute fase van de pandemie geleidelijk onder controle komt door vaccinatieprogramma’s en maatregelen voor de volksgezondheid, blijven veel mensen aanhoudende symptomen ervaren die verband houden met de initiële infectie. Deze symptomen worden nu geclassificeerd als Long COVID of Post-Acute Sequelae van SARS-CoV-2 (PASC).

Veel voorkomende Long COVID-symptomen zijn onder andere:

• Chronische vermoeidheid
• Lichamelijke beperkingen
• Cognitieve disfunctie
• Overgevoeligheid voor licht of geluid
• Post Exertional Malaise (PEM)
• Prikkelbaarheid
• Slaapstoornissen
• Pijn en autonome disfunctie
• Intense somberheid

Ondanks lopend onderzoek bestaat er nog geen bewezen effectieve behandeling voor Long COVID. Recente studies hebben echter nicotine voorgesteld als een mogelijke therapie vanwege de interactie met de nicotinereceptor (nAChR), waarvan wordt vermoed dat deze een rol speelt in de pathofysiologie van Long COVID [1-6]

Doelstelling

We evalueerden het effect van nicotine op Long COVID-symptomen bij patiënten die nicotinepleisters gebruikten.

Methode

De evaluatie omvatte patiënten die werden behandeld in de Long COVID-kliniek in Amsterdam. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria voor Long COVID en de SEID-criteria voor ME/CVS.

Sinds 1 april 2024 werden Long COVID-patiënten in de kliniek geïnformeerd over de mogelijke effecten van nicotinepleisters.

Aan de behandeling ging een combinatie van gestandaardiseerde vragenlijsten, anamnese en functionele tests vooraf om diagnose en symptomen van de patiënten vast te leggen, zoals standaard in de centra.

De convergentie screening vragenlijst

1. Screening en Baseline Metingen: Patiënten ondergingen een uitgebreide anamnese gericht op vermoeidheid, pijn, cognitieve functies en levenskwaliteit
2. Alle patiënten vullen in:
   1. Een anamnese vragenlijst
   2. De short form van de dePaul vragenlijst [7]
   3. De Orthostatic Grading Scale [8]
   4. De Epworth slaperigheid vragenlijst [9]
   5. De Convergence Insuffiency Symptom Survey (CISS-DLV) [10]
   6. Functionele Tests:

– Stroop-test: Voor het meten van aandachtscontrole en mentale verwerkingssnelheid [11].
– Handknijpkracht-test: Voor het meten van spierkracht en energieproductie [12].
– NASA 10-Minuten Leuntest: Voor het beoordelen van orthostatische intolerantie als maat voor autonome disfunctie [13]

3. Behandeling met Ketotifen: Patiënten kregen het advies om dagelijks een nicotinepleister van 7 mg te gebruiken, die elke 24 uur vervangen werd (6). Als patiënten bijwerkingen ervoeren, kregen zij de instructie om de pleister in kleinere porties (1/8 of 1/4) te knippen om de dosis aan te passen aan hun tolerantie. Nicotinepleisters zijn zonder recept verkrijgbaar en worden doorgaans gebruikt voor stoppen met roken.

4. Evaluatie van Behandelingseffecten:

– 4-Punts Patient Rated Global Impression of Change (PGIC): Beoordeling van de algehele verandering in symptomen, op een schaal van vier punten

– Herhaalde Handknijpkracht-test: Bij enkele patiënten werd de test herhaald na de behandelperiode om veranderingen in energieproductie te meten.

Alle patiënten tekenden een informed consent voor het off label gebruik van ketotifen en gaven schriftelijk toestemming voor het gebruik van geanonimiseerde klinische gegevens voor evaluatie en publicatie.

Uitkomsten werden door de patiënten zelf gerapporteerd met behulp van de Patient Rated Global Impression of Change (PGIC)-schaal, met de volgende scores:

1. Geen verandering
2. Minimale verbetering
3. Duidelijke verbetering
4. Significante verbetering

Resultaten werden geëvalueerd na 2 tot 4 weken behandeling.

Resultaten

De evaluatie omvatte 52 patiënten, verdeeld in respondenten en niet-respondenten op basis van hun gerapporteerde verbeteringen.

– Respondenten (29 patiënten, 56%): Deze patiënten rapporteerden aanzienlijke verbeteringen binnen een week (PGIC-score > 1).

– Niet-respondenten (23 patiënten, 44%): Deze groep rapporteerde geen verbetering of kon de nicotinepleister niet verdragen.

De geslachtsverdeling toonde aan dat nicotinetherapie succesvoller was bij mannen:

– 80% van de mannelijke patiënten reageerde positief op de behandeling.

– 46% van de vrouwelijke patiënten reageerde positief.

Gerapporteerde bijwerkingen waren over het algemeen mild en omvatten:

• – Lokale allergische reacties
• – Misselijkheid
• – Diarree
• – Hartkloppingen
• – Slapeloosheid

Er werden geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Discussie

De resultaten van deze evaluatie suggereren dat nicotine een veelbelovende behandelingsoptie zou kunnen zijn voor een deel van de Long COVID-patiënten. Ongeveer de helft van de patiënten rapporteerde aanzienlijke verbeteringen binnen een week na de start van de behandeling met nicotinepleisters, wat wijst op het therapeutische potentieel van nicotine bij deze populatie. Het opvallend hogere responspercentage bij mannen suggereert dat er mogelijk geslacht gerelateerde verschillen zijn in de effectiviteit van nicotine.

Het werkingsmechanisme van nicotine kan liggen in de interactie met de nACh-receptor, die mogelijk helpt bij het reguleren van autonome functies en virale binding blokkeert.

Ondanks de positieve resultaten reageerde een aanzienlijk deel van de patiënten, vooral vrouwen, niet op de behandeling. Deze discrepantie kan te wijten zijn aan individuele verschillen in receptorgevoeligheid of andere onderliggende fysiologische factoren die nader onderzoek vereisen.

Beperkingen

Deze evaluatie is retrospectief van aard en heeft bepaalde beperkingen, waaronder het ontbreken van een controlegroep en de mogelijkheid van bias door zelf gerapporteerde gegevens. Daarnaast blijft de veiligheid op lange termijn van nicotinegebruik in deze populatie onzeker en verdient verder onderzoek.

Conclusie

De resultaten van deze retrospectieve evaluatie geven aan dat nicotine voor een deel van de Long COVID-patiënten aanzienlijke symptoomverbetering kan bieden. Hoewel deze bevindingen bemoedigend zijn, is verder onderzoek nodig, inclusief grootschalige gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, om de effectiviteit van nicotine voor Long COVID te bevestigen en de optimale dosering en behandelingsduur te verkennen.

We hopen dat deze evaluatie bijdraagt aan de groeiende kennis over mogelijke behandelingen voor Long COVID-patiënten en dat toekomstig onderzoek meer duidelijkheid zal verschaffen over de rol van nicotine bij het beheersen van deze slopende aandoening.

Referenties

1. Farsalinos K, Eliopoulos E, Leonidas DD, Papadopoulos GE, Tzartos S, Poulas K: Nicotinic Cholinergic System and COVID-19: In Silico Identification of an Interaction between SARS-CoV-2 and Nicotinic Receptors with Potential Therapeutic Targeting Implications. Int J Mol Sci 2020, 21(16).
2. Changeux JP, Amoura Z, Rey FA, Miyara M: A nicotinic hypothesis for Covid-19 with preventive and therapeutic implications. C R Biol 2020, 343(1):33-39.
3. Oliveira ASF, Ibarra AA, Bermudez I, Casalino L, Gaieb Z, Shoemark DK, Gallagher T, Sessions RB, Amaro RE, Mulholland AJ: A potential interaction between the SARS-CoV-2 spike protein and nicotinic acetylcholine receptors. Biophys J 2021, 120(6):983-993.
4. Skok M: The role of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors in post-acute sequelae of covid-19. Int J Biochem Cell Biol 2024, 168:106519.
5. Hippisley-Cox J, Tan PS, Coupland C: Risk of severe COVID-19 disease with ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers: cohort study including 8.3 million people. Heart 2020.
6. Leitzke M: Is the post-COVID-19 syndrome a severe impairment of acetylcholine-orchestrated neuromodulation that responds to nicotine administration? Bioelectron Med 2023, 9(1):2.
7. McGarrigle WJ, Furst J, Jason LA: Psychometric evaluation of the DePaul Symptom Questionnaire-Short Form (DSQ-SF) among adults with Long COVID, ME/CFS, and healthy controls: A machine learning approach. J Health Psychol 2024, 29(11):1241-1252.
8. Knoop I, Jones ASK, Gall N, Chilcot J, Pascoe W, Moss-Morris R: Validation of symptom measures in patients under investigation for postural orthostatic tachycardia syndrome (POTS): The Orthostatic Grading Scale (OGS) and the Symptom Screen for Small-fiber Polyneuropathy (SSS). Auton Neurosci 2023, 250:103130.
9. Goncalves MT, Malafaia S, Moutinho Dos Santos J, Roth T, Marques DR: Epworth sleepiness scale: A meta-analytic study on the internal consistency. Sleep Med 2023, 109:261-269.
10. Rouse M, Borsting E, Mitchell GL, Cotter SA, Kulp M, Scheiman M, Barnhardt C, Bade A, Yamada T, Convergence Insufficiency Treatment Trial Investigator G: Validity of the convergence insufficiency symptom survey: a confirmatory study. Optom Vis Sci 2009, 86(4):357-363.
11. Dyer FN: The Stroop phenomenon and its use in the study of perceptual, cognitive, and response processes. Memory and Cognition 1973, 1(2):106-120.
12. Jakel B, Kedor C, Grabowski P, Wittke K, Thiel S, Scherbakov N, Doehner W, Scheibenbogen C, Freitag H: Hand grip strength and fatigability: correlation with clinical parameters and diagnostic suitability in ME/CFS. J Transl Med 2021, 19(1):159.
13. Lee J, Vernon SD, Jeys P, Ali W, Campos A, Unutmaz D, Yellman B, Bateman L: Hemodynamics during the 10-minute NASA Lean Test: evidence of circulatory decompensation in a subset of ME/CFS patients. J Transl Med 2020, 18(1):314.

Behandeling van Long COVID en MECVS met ketotifen (Zaldiar®)

Inleiding

Long COVID en myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) behoren tot de meest invaliderende chronische aandoeningen wereldwijd en hebben een aanzienlijke impact op de kwaliteit van leven van miljoenen mensen [1]. Hoewel de precieze mechanismen achter deze aandoeningen nog niet volledig begrepen worden, wijzen recente onderzoeken op de mogelijke rol van mestcelactivatie [2, 3]. Mestcellen zijn essentieel in het immuunsysteem [4] en kunnen na overmatige of ongecontroleerde activatie een breed scala aan symptomen veroorzaken, zoals allergie-achtige reacties, chronische vermoeidheid en neurologische klachten [3]. De instabiliteit van de mestcel, zoals in MCAS is een onomkeerbaar proces met complexe gevolgen. Mogelijk speelt het grote aantal mediatoren dat de mestcel kan produceren daarbij een rol [5]. De oorzaak van een mestcel activatie is vaak een infectie, maar het kan ook een gevolg zijn van een ander trauma, zoals een operatie of kanker.

Een positief effect van de histamine 2 receptor antagonist famotidine bij patiënten met Long COVID is beschreven [6, 7].
Ketotifen, een histamine 1 receptor antagonist, leukotrieënremmer [8] en mestcelstabilisator [9, 10], wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van patiënten met het mestcel activatie syndroom (MCAS) [11]. Ketotifen kan de afgifte van ontstekingsmediatoren zoals histamine en leukotrien verminderen, wat mogelijk leidt tot een verlichting van symptomen zoals darmklachten, moeheid, spierpijn en cognitieve klachten. De mestcel-stabiliserende eigenschappen van ketotifen kunnen worden toegeschreven aan hun vermogen om de vervorming van het plasmamembraan in degranulerende mestcellen tegen te gaan [9]

De overeenkomst van de symptomen van Long COVID, ME/CVS en de symptomen van MCAS [12] was reden om patiënten die de Long COVID poli of het CVS/ME medisch centrum consulteerden een behandeling voor te stellen die gebruikelijk is voor MCAS. Dit verslag beschrijft de eerste bevindingen met betrekking tot de effectiviteit en verdraagbaarheid van ketotifen bij Long COVID en ME/CVS.

Onderzoeksmethode

In deze retrospectieve evaluatie werd onderzocht of ketotifen effectief is in de behandeling van Long COVID en ME/CVS.

Patiënten die de Long COVID polikliniek of CVS/ME centrum consulteerden werden geïnformeerd over de mogelijkheid om behandeld te worden met een histamine receptor 1 antagonist in een dosis die gebruikelijk is bij de behandeling van MCAS.

Aan de behandeling ging een combinatie van gestandaardiseerde vragenlijsten, anamnese en functionele tests vooraf om de diagnose en symptomen van de patiënten vast te leggen, zoals gebruikelijk in de centra.

De screening omvatte de volgende stappen:

1. Screening en Baseline Metingen: Patiënten ondergingen een uitgebreide anamnese gericht op vermoeidheid, pijn, cognitieve functies en levenskwaliteit.
2. Vragenlijsten: Alle patiënten vulden de volgende vragenlijsten in:

• – Een anamnese vragenlijst
• – De short-form versie van de DePaul vragenlijst [13]
• – De Orthostatic Grading Scale [14]
• – De Epworth Slaperigheidsschaal [15]
• – De Convergence Insufficiency Symptom Survey (CISS-DLV) [16]

3. Functionele tests

• – Stroop-test: Voor het meten van aandachtscontrole en mentale verwerkingssnelheid [17].
• – Handknijpkracht-test: Voor het meten van spierkracht en energieproductie [18].
• – NASA 10-Minuten Leuntest: Voor het beoordelen van orthostatische intolerantie als maat voor autonome disfunctie [19].

3. Behandeling met Ketotifen: Patiënten kregen dagelijks 2 tot 6 mg ketotifen voorgeschreven, afhankelijk van de tolerantie en respons. De behandelperiode duurde drie maanden met tussentijdse evaluaties.

4. Evaluatie van Behandelingseffecten:

• – 4-Punts Patient Rated Global Impression of Change (PGIC): Beoordeling van de algehele verandering in symptomen, op een schaal van vier punten
• – Herhaalde Handknijpkracht-test: Bij enkele patiënten werd de test herhaald na de behandelperiode om veranderingen in energieproductie te meten.

Alle patiënten tekenden een informed consent voor het off label gebruik van ketotifen en gaven schriftelijk toestemming voor het gebruik van geanonimiseerde klinische gegevens voor evaluatie en publicatie.

Resultaat

Long COVID
– Patiënten: Van de 28 patiënten stopten 8 (29%) direct vanwege intolerantie. Van de 20 (71%) patiënten die ketotifen bleven gebruiken, meldden 18 (90%) een verbetering.

ME/CVS
– Patiënten: Van de 58 patiënten stopten 21 (36%) direct met ketotifen vanwege intolerantie. Van de 37 (64%) patiënten die het middel bleven gebruiken, rapporteerden 32 (86%) een verbetering.

De resultaten geven een indruk van de verdraagbaarheid en effectiviteit van ketotifen bij Long COVID en ME/CVS-patiënten. Hoewel een aanzienlijk deel van de patiënten verbetering rapporteerde, werd de behandeling bij een deel gestaakt vanwege intolerantie.

Zowel het hoge percentage patiënten die gedwongen waren om ketotifen niet verdroegen door slaperigheid, sufheid of psychische symptomen, als het hoge percentage dat verbeterde wijst op een bijzonder effect van ketotifen in deze patiënten.
De meest opvallende verbetering was de afname van post exertional malaise (PEM), een belangrijk kenmerk van het postinfectie syndroom. Het suggereert dan het controleverlies van de mestcel mogelijk centraal is in het syndroom.

Conclusie

De analyse van de behandelresultaten toont aan dat ketotifen bij een aanzienlijk deel van de patiënten met Long COVID en ME/CVS de symptomen kan verbeteren. Het hoge verbeteringspercentage, suggereert dat ketotifen een middel kan worden voor de behandeling van Long COVID en ME/CVS. Wij zoeken nog naar een oplossing voor het te grote aantal patiënten dat het middel nog niet kan gebruiken. Een tweede conclusie is dat de mestcel belangrijk is in Long COVID en ME/CVS.

Aanbeveling

Studies zijn nodig om de optimale dosering en het bijwerkingenprofiel van ketotifen beter te begrijpen en de effectiviteit op lange termijn te beoordelen bij patiënten met Long COVID en ME/CVS. Op dit moment is onvoldoende bekend over ketotifen bij patiënten met Long COVID en ME/CVS om het gebruik in de praktijk aan te bevelen.

Beperkingen

Dit verslag beschrijft de eerste klinische ervaringen met ketotifen bij patiënten met Long COVID en ME/CVS. Het is geen verslag van een wetenschappelijke studie, er werd geen gebruik gemaakt van een controlegroep en de evaluatie van het resultaat was beperkt tot de spontane opmerkingen en beoordeling door patiënten.

Referenties

1. Wang HI, Doran T, Crooks MG, Khunti K, Heightman M, Gonzalez-Izquierdo A, Qummer Ul Arfeen M, Loveless A, Banerjee A, Van Der Feltz-Cornelis C: Prevalence, risk factors and characterisation of individuals with long COVID using Electronic Health Records in over 1.5 million COVID cases in England. J Infect 2024, 89(4):106235.
2. Afrin LB, Ackerley MB, Bluestein LS, Brewer JH, Brook JB, Buchanan AD, Cuni JR, Davey WP, Dempsey TT, Dorff SR et al: Diagnosis of mast cell activation syndrome: a global “consensus-2”. Diagnosis (Berl) 2021, 8(2):137-152.
3. Weinstock LB, Brook JB, Walters AS, Goris A, Afrin LB, Molderings GJ: Mast cell activation symptoms are prevalent in Long-COVID. Int J Infect Dis 2021, 112:217-226.
4. Migalovich-Sheikhet H, Friedman S, Mankuta D, Levi-Schaffer F: Novel identified receptors on mast cells. Front Immunol 2012, 3:238.
5. Molderings GJ, Afrin LB: A survey of the currently known mast cell mediators with potential relevance for therapy of mast cell-induced symptoms. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2023, 396(11):2881-2891.
6. Momtazmanesh S, Ansari S, Izadi Z, Shobeiri P, Vatankhah V, Seifi A, Ghiasvand F, Bahrami M, Salehi M, Noorbala AA et al: Effect of famotidine on cognitive and behavioral dysfunctions induced in post-COVID-19 infection: A randomized, double-blind, and placebo-controlled study. J Psychosom Res 2023, 172:111389.
7. Kow CS, Ramachandram DS, Hasan SS: Famotidine: A potential mitigator of mast cell activation in post-COVID-19 cognitive impairment. J Psychosom Res 2023, 172:111425.
8. Fink A, Bibi H, Eliraz A, Schlesinger M, Bentwich Z: Ketotifen, disodium cromoglycate, and verapamil inhibit leukotriene activity: determination by tube leukocyte adherence inhibition assay. Ann Allergy 1986, 57(2):103-106.
9. Baba A, Tachi M, Ejima Y, Endo Y, Toyama H, Matsubara M, Saito K, Yamauchi M, Miura C, Kazama I: Anti-Allergic Drugs Tranilast and Ketotifen Dose-Dependently Exert Mast Cell-Stabilizing Properties. Cell Physiol Biochem 2016, 38(1):15-27.
10. Kazama I: Stabilizing mast cells by commonly used drugs: a novel therapeutic target to relieve post-COVID syndrome? Drug Discov Ther 2020,14(5):259-261.
11. Asawa A, Simpson KH, Bonds RS: Ketotifen use in a patient with fire ant hypersensitivity and mast cell activation syndrome. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology 2015, 114(6):443-446.
12. Arun S, Storan A, Myers B: Mast cell activation syndrome and the link with long COVID. Br J Hosp Med (Lond) 2022, 83(7):1-10.