Is Post-exertional Malaise (PEM) een Mestcel activatie syndroom (MCAS)?
Deze klinische studie evalueerde de effectiviteit van ketotifen, een mestcelstabilisator, bij de behandeling van post-exertional malaise (PEM) bij patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) en Long COVID. PEM, een symptoom dat wordt gekenmerkt door een overmatige verergering van symptomen na activiteit, heeft een aanzienlijke impact op de kwaliteit van leven van personen met deze aandoeningen.
PEM blokkeert het herstel omdat het een negatief gevolg is van activiteit en toename van de energie door behandeling is door PEM zinloos omdat het de patiënt na activiteit dagen zieker maakt en het resultaat te niet doet.
Deze retrospectieve studie, uitgevoerd in ons medisch centrum, omvatte patiënten aan wie ketotifen was voorgeschreven. Voorafgaand aan de behandeling ondergingen patiënten een uitgebreide beoordeling, waaronder medische geschiedenis, gestandaardiseerde vragenlijsten (DePaul Questionnaire, Orthostatic Grading Scale, Epworth Sleepiness Scale, Convergence Insufficiency Symptom Survey), en functionele testen (Stroop Test, Handknijpkrachttest, NASA 10-Minute Lean Test) om hun diagnose en symptoomernst te documenteren.
De behandeling bestond uit een wekelijks opklimmende dosis ketotifen, van 1 mg per dag tot een maximum van 6 mg per dag op basis van individuele tolerantie en respons. Verbetering van de PEM werd beoordeeld op een 4-punts Patient Rated Global Impression of Change (PGIC) schaal. Daarnaast werd tijdens de maandelijkse controle gevraagd naar de ervaring en een beschrijving van veranderingen, voor zover aanwezig.
Ketotifen is een histamine receptor 1 antagonist, een leukotrieën receptor antagonist en een stabilisator van de wand van de mestcel.
Ketotifen is 45 jaar bekend voor de behandeling van allergie. Het wordt off label toegepast bij de behandeling van mestcel activatie syndroom.
Voor deze retrospectieve analyse werden de data van 134 patiënten (84 ME/CVS, 50 Long COVID onderzocht.
Na een eerste dosis stopte 30% van de deelnemers met de ketotifen behandeling vanwege bijwerkingen, voornamelijk moeheid, slaperigheid en negatieve emotionele ervaringen.
Een significante vermindering van PEM (PGIC>1) werd waargenomen bij 77% van de ME/CVS-patiënten en 91% van de Long COVID-patiënten die de behandeling voortzetten.
Deze bevindingen suggereren een verband tussen PEM en mestcel activatie syndroom (MCAS), een aandoening die wordt gekenmerkt door overmatige mestcelactiviteit en een breed scala aan symptomen. Met zijn vermogen om mestcellen te stabiliseren en het effect van histamine en leukotrieën vrijgave te blokkeren, kan ketotifen een therapeutische optie bieden voor het behandelen van PEM bij zowel ME/CVS als Long COVID patiënten. De vergelijkbare responspercentages die in beide patiëntengroepen werden waargenomen, ondersteunen verder de hypothese dat gedeelde onderliggende mechanismen, mogelijk gerelateerd aan mestcel disfunctie, bijdragen aan PEM bij deze aandoeningen.
Hoewel veelbelovend, zijn deze resultaten gebaseerd op klinische gegevens en rechtvaardigen ze verder onderzoek door middel van rigoureus wetenschappelijk onderzoek. Toekomstige studies moeten gericht zijn op het bevestigen van de werkzaamheid en veiligheid van ketotifen voor PEM, het onderzoeken van de onderliggende mechanismen van mestcelactivatie bij PEM en het bepalen van de optimale doseringsstrategieën voor deze patiëntpopulatie.
Behandeling van Long COVID en ME/CVS op basis van gezamenlijke expertise van wetenschap en kliniek.
Waarom er nog geen medicijnen zijn.
Inleiding
Dertig jaar na de algemeen geaccepteerde definitie van Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/CVS) ontstaan in Nederland initiatieven om de medicamenteuze behandeling wetenschappelijk te onderbouwen. De uitdagingen die hiermee gepaard gaan, zijn echter nog niet algemeen bekend.
Ons centrum heeft in de afgelopen 35 jaar verschillende bijdragen geleverd aan de wetenschappelijke kennis over ME/CVS en duizenden patiënten behandeld. We beschouwen het als onze verantwoordelijkheid om adviezen te formuleren die kunnen bijdragen aan het vergroten van de kans op effectieve behandelingen. Dit kan worden bereikt door een nauwe integratie van klinische praktijk en wetenschappelijk onderzoek.
Deze oproep is gericht aan wetenschappers om bij te dragen aan de voorbereiding en uitvoering van onderzoek naar medicamenteuze behandelingen. Samenwerking tussen wetenschappers en clinici is essentieel om vooruitgang te boeken en de impact van mogelijke therapieën te evalueren.
Probleem
De criteria voor ME/CVS zijn vastgesteld op basis van consensus. Dit betekent dat bij het formuleren van deze criteria uitsluitend de waarnemingen en opvattingen van deskundigen zijn gebruikt. Hoewel deze consensuscriteria waardevol zijn, ontbreekt een wetenschappelijke onderbouwing.
Elke nieuwe groep deskundigen bracht aanvullende inzichten, waardoor de criteria in de loop der tijd steeds veranderden. Een goed voorbeeld hiervan zijn de Fukuda-criteria voor CVS in 1999 en de Canadese criteria voor ME/CVS in 2003. Beide vormen een belangrijke vooruitgang in de diagnostiek en tonen de voortdurende evolutie van de diagnostische richtlijnen.
Kliniek
In de klinische praktijk worden bij de diagnose van ME/CVS vragenlijsten en testen gebruikt die zich richten op symptomen, klachten en ervaren beperkingen. Hoewel deze vragenlijsten intern gevalideerd zijn, zijn ze niet gebaseerd op wetenschappelijk vastgestelde oorzaken en processen.
De vragen en resultaten van deze lijsten verwijzen naar consensuscriteria, wat leidt tot een cirkelredenering zonder stevige wetenschappelijke basis. Hierdoor blijft het moeilijk om met deze vragenlijsten de effectiviteit van behandelingen zo te meten dat deze breed worden geaccepteerd.
Daarnaast zijn objectieve testen nog niet gevalideerd. Dit is een belangrijk knelpunt in de klinische praktijk, omdat de resultaten onvoldoende zekerheid bieden over de relevantie van de uitkomsten. De acceptatie hiervan door farmaceutische bedrijven en verzekeraars hangt af van een degelijke validatie.
Wetenschap
De wetenschap beschikt over geavanceerde technieken om complexe klinische problemen zoals ME/CVS en Long COVID te onderzoeken. Elk onderzoek draagt bij aan een beter begrip van deze aandoeningen.
Hoewel deze ontdekkingen waardevol zijn, zijn ze nog niet toepasbaar in de dagelijkse klinische praktijk. Er is nog veel ruimte voor samenwerking tussen de wetenschappelijke en klinische wereld. Een nauwe samenwerking tussen beide disciplines is essentieel voor de validatie van klinische metingen en het beantwoorden van praktische vragen.
Voorbeelden
Wij geven een aantal voorbeelden van toekomstige samenwerking voor het construeren van eindpunten bij klinisch onderzoek, want zoals gezegd, alleen met gevalideerde eindpunten is klinisch wetenschappelijk onderzoek mogelijk.
Energie
De meting van energieproductiebeperkingen werd vroeger uitgevoerd met een ergospirometrie test. Deze methode is vervangen door een handdynamometertest, maar er bestaan verschillende protocollen. Ons protocol lijkt in de praktijk geschikt voor objectieve metingen van oorzaken en voor het vaststellen van het effect van interventies op energieproductie. Formele validatie heeft nog niet plaatsgevonden.
Bij ME/CVS is de energieproductie verschoven van een systeem dat activiteit ondersteunt naar een systeem dat zich richt op overleving. De mechanismen die deze verandering controleren, zijn grotendeels onbekend. We weten dat de functies van enzymen in de koolhydraatomzetting beperkt zijn, maar hoe dit precies werkt is onduidelijk. Ook moeten er regelmechanismen zijn in de oxidatieve fosforylering, de laatste stappen in de productie van energie, bij patiënten met Long COVID en ME/CVS, maar waar en hoe deze ingrijpen, is nog niet bekend. Om effectieve behandelingen te ontwikkelen, is meer inzicht in deze processen noodzakelijk. De wetenschap heeft daar technieken voor.
Cognitie
Hoewel er klinische observaties zijn van de effecten van hoge plasmaconcentraties vitamine B12, houding, hyperbare zuurstof, acetyl-L-carnitine en andere factoren op cognitieve functies, ontbreekt wetenschappelijk bewijs.
Er bestaan meetmethoden om cognitieve beperkingen objectief vast te stellen, en er is voldoende onderzoek naar de aard van deze beperkingen. Toch ontbreekt het nog aan validatie, waardoor de betrouwbaarheid van metingen en conclusies beperkt blijft.
PEM
Postexertionele malaise (PEM) is het kernsymptoom van Long COVID en ME/CVS. Zonder PEM is er geen sprake van Long COVID of ME/CVS. Toch ontbreekt een definitie die verder gaat dan alleen consensus over symptomen.
Nu patiënten aangeven dat dit symptoom afneemt na onze gerichte medicamenteuze interventies, is dit het juiste moment om samen met hen vast te stellen wat precies verandert en wat blijft. Dit kan bijdragen aan een scherpere definitie van PEM. Op basis daarvan kan een meetmethode worden ontwikkeld om deze subjectieve ervaring objectief te kwantificeren. Zonder validatie daarvan blijft de wetenschappelijke onderzoekskwaliteit onvoldoende.
POTS
De controle en regulatie van autonome processen functioneren niet optimaal bij patiënten met Long COVID en ME/CVS. Er zijn veel beschrijvingen van deze disfunctie, maar objectieve metingen zijn beperkt tot de invloed van houdingsveranderingen op de bloedsomloop. Bij het gaan zitten of staan moeten drukveranderingen in het lichaam worden gecompenseerd. Bij Long COVID en ME/CVS lukt dit vaak niet goed. Als de reactie onvoldoende is, zakt het bloed naar de benen. Is de reactie te sterk, dan vernauwen de bloedvaten zich en neemt de weerstand toe. Het hart reageert hierop met een versnelde hartslag. Bij Long COVID en ME/CVS wijken deze reacties af van de norm, en de resultaten van metingen bij deze patiënten sluiten niet aan bij bestaande vragenlijsten. Hierdoor zijn vragenlijsten in deze groep nog niet bruikbaar, terwijl er nog geen alternatief beschikbaar is.
Overprikkeling
Overgevoeligheid voor prikkels is een groot probleem bij zowel Long COVID als ME/CVS. Veel patiënten moeten leven in een donkere en stille omgeving, met afgeschermde ogen en afgesloten oren. Zelfs alledaagse handelingen, zoals wassen, zijn vaak nauwelijks mogelijk. Dit ernstige probleem kan niet als eindpunt voor onderzoek dienen, omdat er nog geen betrouwbare meetmethoden voor bestaan.
Patiënten geven aan dat vooral licht en geluid moeilijk te verdragen zijn. De intensiteit van prikkels en de reactie daarop moeten kwantificeerbaar worden gemaakt, met name voor licht. De validatie van dergelijke metingen vormt een extra uitdaging die nog moet worden onderzocht.
Moeheid
Moeheid is, samen met de psychologen, uit de diagnostische criteria verdwenen. Dat betekent echter niet dat het uit de klinische praktijk is verdwenen. Het blijft een veelvoorkomende klacht, maar wordt vaak onderbelicht. Een open en wetenschappelijke discussie over de betekenis ervan ontbreekt, waardoor het een blinde vlek blijft en tot miscommunicatie leidt.
Moeheid is een breed begrip dat verwijst naar signalen en motivaties die aangeven dat gedragsaanpassing nodig is om problemen te voorkomen. De oorzaken en manifestaties van moeheid variëren en vereisen verschillende benaderingen. Moeheid na sport vraagt om fysieke rust, terwijl vermoeidheid door langdurig computergebruik juist slaap nodig heeft. Moeheid bij Long COVID en ME/CVS reageert daarentegen niet op slaap of rust. Het gebruik van hetzelfde woord voor uiteenlopende verschijnselen kan tot verwarring leiden. Zoals professor Bleijenberg ooit zei: “De ene moeheid is de andere niet.”
Een systematische en wetenschappelijke analyse en definitie van moeheid bij Long COVID en ME/CVS zijn noodzakelijk. Hoewel moeheid vaak als primair eindpunt in onderzoek wordt gebruikt, zijn de oorzaak en betekenis ervan nog onvoldoende onderzocht.
Er is geen bewijs dat moeheid een centrale rol speelt in de pathofysiologie van Long COVID en ME/CVS. Toch wordt het regelmatig als eindpunt gebruikt in studies naar interventies. Dit komt mede doordat moeheid een goedkoop en eenvoudig te meten symptoom is.
Conclusie
Wetenschappelijk onderzoek naar de oorzaken van symptomen en de effectiviteit van interventies is essentieel voor een brede acceptatie van behandelingen. Wetenschappers die klinische vraagstukken onderzoeken, spelen hierin een cruciale rol. Dit is niet alleen een uitdagende wetenschappelijke opgave, maar ook een dringende noodzaak om effectieve behandelingen te ontwikkelen.
Door samenwerking en het overbruggen van de kloof tussen klinische praktijk en wetenschappelijk onderzoek kunnen we het leven van patiënten verbeteren. Wat we vandaag onderzoeken, kan morgen al bijdragen aan het redden en verlichten van levens.
Wetenschap
Long COVID heeft drie pijlers die het verloop en de symptomen veroorzaken:
• Aanval: door virus(resten)
• Verdediging: het immuunsysteem
• Overleven: het autonoom systeem
De aanval bestaat uit het SARS-Cov-2 virus. Het virus en resten daarvan zijn op een aantal plaatsen beschreven en zij activeren het afweersysteem. Bijvoorbeeld virusspikes bij de hersenen en virussen bij de neus.
De verdediging bestaat uit het immuunsysteem dat bereikbare virus(resten) opruimt.
Het autonoom systeem zorgt ervoor dat de aandacht en energie naar overleven, genezing en herstel gaat. Wat niet nodig is wordt tijdelijk min of meer uitgezet (denken, reageren, actief zijn).
Herstel betekent dat het virus wordt opgeruimd, het immuunsysteem tot rust komt en het autonoom systeem ervoor zorgt dat je weer veilig naar buiten kunt.
Het herstel kan vertraagd zijn. Dat is een tijdelijk probleem dat vanzelf herstelt, eventueel met paramedische begeleiding.
Het herstel kan ook geblokkeerd zijn als het immuunsysteem niet in staat is om voldoende virus op te ruimen. Er ontstaat dan een wapenstilstand met voortduren van de ziekte.
De immuun activiteit kan ook ontsporen. Dan ontstaat een autoimmuun syndroom.
De Long COVID is chronisch geworden. Er is een instabiele balans ontstaan die sterk reageert op activiteit en de behandeling richt zich op het voorzichtig bijsturen en optimaal maken van de systemen.
Acute kostbare behandelingen werken tijdelijk en zijn dus beperkt zinvol.
Patiëntenzorg
Bij Long COVID bestaat geen eenvoudige oorzaak en gevolg situatie. Het is een netwerk dat anders is afgesteld. Verandert er iets dan heeft dat altijd op meer plaatsen gevolgen. Zo maakt het remmen van het immuunsysteem je minder veilig en hetzelfde geldt voor het auto-immuunsysteem. Een middel dat de invloed van het immuunsysteem remt kan een averechts effect hebben op de afstelling van het autonoom systeem.
Daarom brengen we eerst in kaart hoe het lichaam zich heeft aangepast.
Wij onderzoeken bijvoorbeeld de relatie van vertraagd denken, hersenmist en de bloedsomloop.
Bij Long COVID is beschreven dat de bloeddruk bij staan zo verandert dat de pompdruk lager wordt. Daar wordt de circulatie slechter van. Dat verklaart een belangrijk deel van de hersenmist en behandeling is vaak mogelijk.
Bij Long COVID is de energievoorziening minder gericht op activiteit in de hersenen en spieren. Het gevolg is dat de loopafstand en concentratie sterk beperkt zijn. Dat wordt door ons getest en behandeld.
De functie van mestcellen kan verstoord raken na Covid-19. Dr Otten is daarin gespecialiseerd.
Ons onderzoek en behandeling bestaat uit videoconsulten. Tijdens het onderzoek zijn dat meestal vier consulten en tijdens de behandeling acht consulten. Afstemming is mogelijk in video-overleg met medebehandelaars.
Nieuws
In deze rubriek delen wij onze ideeën en voorbeelden van patiënten Wij zorgen ervoor dat deze ziektegeschiedenissen niet herleidbaar zijn tot bestaande patiënten om hun privacy te waarborgen.
Low Dose Naltrexon bij Long COVID?
Wij krijgen veel vragen over Low Dose Naltrexon (LDN).
Long COVID patiënten vragen of wij het voorschrijven
Het antwoord op de eerste vraag is: ja wij schrijven het voor, maar alleen na onderzoek en met begeleiding.
Als voorbeeld voor een indicatie
Patiënt 6
Een man van 27 jaar.
In februari 2020 Covid-19 infectie en ziek in bed gedurende twee weken.
Na herstel van de acute fase bleef hij moe en fysiek en cognitief beperkt.
Bij navraag bleek hij de moeheid te ervaren als “Griep zonder griep”. Een voortdurend gevoel verkouden te worden, dat toenam na activiteit. De moeheid werd ook beschreven als “de man met de hamer”. Een gevoel of de accu altijd leeg is.
Hij had het gevoel dat hij veel trager was geworden.
Hij was overgevoelig voor licht en geluid. De reuk was weer teruggekomen.
Onderzoek door de internist leverde geen verklaring voor de klachten.
De voorgeschiedenis was zonder ziekten en het laboratoriumonderzoek was normaal.
De NASA 10 minuten leuntest was normaal.
Bij de handdynamometer test was de knijpkracht minimaal. De kracht nam met ruim 100% toe na betahydroxybutyraat (BHB), maar bleef ver onder normaal.
De voorlopige diagnose was Long COVID met aanwijzingen voor activiteit van het immuunsysteem gebaseerd op de klacht “griep zonder griep” en de meervoudige blokkade van de energieproductie.
Blokkades in het proces van de productie van energie uit vetten en koolhydraten komen veel voor als het immuunsysteem actief is.
De eerste twee blokkades, in de voorbereiding van glucose, kun je passeren met een keton, maar voor wat daarna komt proberen we om de energieproductie te helpen met een stof die na een blokkade wordt gevormd of we proberen om met LDN de blokkade te verminderen.
We besloten om twee behandelingen te combineren voor een maximaal effect door LDN te combineren met alfa ketoglutaarzuur, een stof die na een belangrijke blokkade wordt gevormd.
Het effect van LDN kun je vergelijken met paracetamol bij griep. De griep wordt niet minder maar je voelt je minder ziek, je vermindert alleen de invloed.
Bij Long COVID is de dosering van LDN lastiger dan bij ME/CVS. Long COVID patiënten kunnen veel heftiger reageren op LDN. Daarom beginnen we tegenwoordig met een deel van een druppel in de eerste dagen.
Wetenschappelijk bewijs voor de behandeling van Long COVID bestaat niet. Dat geldt voor paramedische en voor medische behandelingen. We zoeken voor elke patiënt volgens een vast protocol naar een combinatie van middelen die de klachten verminderen